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„Wir hoffen, dass Pädiater an den körperlichen Befunden und Radiologen an den Röntgenbildern erkennen, [dass] mit den Wirbeln etwas nicht stimmt [und] wir dieses Kind zu einem Stoffwechselmediziner oder Genetiker schicken müssen.“ – Dr. Paul Harmatz

Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung sind für Patienten mit MPS von entscheidender Bedeutung

Die Genetik ist bei der Diagnose und der Langzeitbehandlung von MPS unverzichtbar

Über mehr als ein halbes Jahrhundert angesammelte Forschungsergebnisse, klinische Erfahrungen und bahnbrechende medizinische Erkenntnisse läuten nun ein neues Zeitalter mit multidisziplinären Behandlungen und Therapien für Patienten mit diagnostizierter Mukopolysaccharidose (MPS) ein. Eine frühzeitige Diagnose ist wichtiger denn je, um sicherzustellen, dass Patienten von den Fortschritten bei der therapeutischen Versorgung und krankheitsspezifischen Behandlung profitieren können.1

  • Das Alter der Patienten bei der Diagnose von MPS reicht von 6 Monaten bis weit ins Erwachsenenalter

MPS-Erkrankungen sind eine Gruppe schwerwiegender, progressiver, vererbter, heterogen exprimierter Enzymmangelzustände.3‑5 Bei MPS-Erkrankungen handelt es sich um lysosomale Speicherkrankheiten, bei denen die Patienten auf zellulärer Ebene beeinträchtigt sind und multisystemische klinische Erscheinungsbilder aufweisen.1,4,6

Unterschiede beim Erscheinungsbild und klinischen Verlauf der einzelnen MPS-Erkrankungen und der jeweiligen Subtypen können zu einer erheblichen Verzögerung der Diagnose führen.1 Faktoren, die Erkennen und Diagnose beeinträchtigen, sind:7

  • Alter bei Erstmanifestation
  • Beteiligung von Organsystemen
  • Progressionsrate der Krankheit
Bei Patienten mit MPS können signifikante Verzögerungen bei der Diagnose auftreten, was dramatische Auswirkungen auf die Patientenergebnisse haben kann.2

Eine frühzeitige Diagnose erfordert ein frühzeitiges Erkennen

Patienten mit langsam fortschreitender MPS bleiben leicht unerkannt – die Kenntnis des gesamten klinischen Spektrums ist für eine frühzeitige und genaue Diagnose von entscheidender Bedeutung

Es gibt deutliche und im Allgemeinen sichtbare Anzeichen, die unabhängig von den klinischen Begleitumständen den Verdacht auf MPS wecken sollten. Bei genauerer Untersuchung können mithilfe von fachärztlichen klinischen Beurteilungen, Laborbefunden und Patientenanamnesen u. U. weitere Symptome entdeckt werden. Diese Unterteilung ist nachstehend dargestellt.

Anzeichen und Symptome von MPS1‑4,8‑22

Bewegungsapparat

Allgemeine Merkmale

  • Ganganomalie
  • Knochendysplasie
  • Klauenhände
  • Grobe Gesichtszüge
  • Gelenkschmerzen
  • Makrozephalus
  • Pectus carinatum
  • Verminderte Ausdauer/Belastungsintoleranz
  • Kleinwuchs/Wachstumsverzögerunga

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Ganganomalie
  • Knochenfehlbildungen
  • Dysostosis multiplex
  • Genu valgum
  • Entzündungsfreie Gelenkbeteiligung (Kontrakturen, Gelenklaxität)
  • Subluxation der Wirbelsäule

Rheumatologie

Allgemeine Merkmale

  • Verminderte Gelenkbeweglichkeit
  • Hüftsteife und -schmerzen
  • Gelenkschmerzen
  • Gelenksteife oder -laxizität

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Karpaltunnelsyndrom
  • Gelenkbeteiligung ohne Gelenkschwellung oder erosive Knochenläsionen

Hals, Nase und Ohren

Allgemeine Merkmale

  • Konduktiver und/oder sensorineuraler Hörverlust
  • Vergrößerte Zunge
  • Rezidivierende Otitis media

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Epiglottisanomalie
  • Abgeflachter Nasenrücken
  • Adenoide Hypertrophie
  • Hypertrophe Mandeln
  • Ohrenausfluss
  • Verengung der supra- und infraglottischen Atemwege
  • Knochenfehlbildung
  • Rezidivierende und starke Rinorrhoe
  • Rezidivierende Otitis media
  • Verdickung/Kompression der Luftröhre
  • Tubenobstruktion
  • Verdickung des Trommelfells

Augen

Allgemeine Merkmale

  • Katarakte
  • Diffuse Hornhauttrübung
  • Glaukom

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Amblyopie
  • Hornhauttrübung mit charakteristischer „milchglasartiger‟ Erscheinung
  • Starke Hyperopie
  • Hypertelorismus
  • Sehnervanomalien (Schwellung und Atrophie)
  • Periphere Hornhautvaskularisation
  • Progressiver Pseudoexophthalmus
  • Visusminderung
  • Retinopathie
  • Strabismus

Nervensystem

Allgemeine Merkmale

  • Verhaltensauffälligkeiten (treten bei MPS IVA und VI in der Regel nicht auf)
  • Entwicklungsverzögerung (tritt bei MPS IVA und VI in der Regel nicht auf)
  • Hörstörung
  • Krampfanfälle (treten bei MPS IVA und VI in der Regel nicht auf)

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Arachnoidalzysten (treten bei MPS IVA und VI in der Regel nicht auf)
  • Hirnatrophie (tritt bei MPS IVA und VI in der Regel nicht auf)
  • Karpaltunnelsyndrom
  • Kompression/Myelopathie/Subluxation des zervikalen Rückenmarks
  • Vergrößerter Perivaskulärraum
  • Hydrozephalus
  • Fehlbildung des Dens axis
  • Pachymeningitis cervicalis
  • Papillenödem/Optikusatrophie
  • Sensorineurale Taubheit
  • Signalintensitätsanomalien
  • Spinalkanalstenose
  • Ventrikulomegalie

Herz-Kreislauf-System

Allgemeine Merkmale

  • Verminderte Ausdauer/Belastungsintoleranz

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Pulmonale Hypertonie
  • Verdickte, regurgitierende oder stenotische Mitral- oder Aortenklappen mit linksventrikulärer Hypertrophie
  • Trikuspidalklappenregurgitation

Lunge

Allgemeine Merkmale

  • Verminderte Ausdauer/Belastungsintoleranz
  • Schlafapnoe

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Obstruktion der oberen und unteren Atemwege (Bronchienverengung, Verengung der supra- und infraglottischen Atemwege)
  • Progressive Abnahme des Lungenvolumens
  • Atemwegsinfekte
  • Schlafstörungen (obstruktive Schlafapnoe/Hypopnoe-Syndrom und obstruktives Schnarchen)

Magen-Darm-Trakt

Allgemeine Merkmale

  • Bauchschmerzen
  • Obstipation
  • Hepatosplenomegalie
  • Hernien
  • Weicher Stuhl

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Hepatosplenomegalie

Gebiss

Allgemeine Merkmale

  • Abnorme Bukkalflächen
  • Dentinogenesis imperfecta
  • Hypodontie
  • Spitze Zahnhöcker
  • Schaufelzähne
  • Dünner Zahnschmelz

Merkmale, die bei einer fachärztlichen Untersuchung festgestellt werden können

  • Abnorme Bukkalflächen
  • Dünner Zahnschmelz

aSkelettbeteiligung und Kleinwuchs können bei manchen Patienten weniger stark ausgeprägt sein.

Genauere Betrachtung der bei MPS betroffenen Organsysteme

Das Erscheinungsbild und die Krankheitsprogression sind nicht vorhersagbar und über die gesamte Bandbreite sowie innerhalb der verschiedenen MPS-Erkrankungen multisystemisch und variabel, wodurch die Diagnose erschwert wird.1 Die Diagnose wird häufig erst verzögert gestellt, was schlimme Folgen für Ihre Patienten haben kann. Ein frühzeitiges Erkennen der Anzeichen und Symptome in verschiedenen Organsystemen kann für die zeitige und genaue Diagnose von entscheidender Bedeutung sein.2 Machen Sie sich mit den verschiedenen Anzeichen und Symptomen von MPS vertraut, die in Ihrer Abteilung auftreten könnten.

Die Erwägung einer MPS bei verdächtigen Mustern von Anzeichen und Symptomen ist der erste Schritt auf dem Weg zur endgültigen Diagnose einer bestimmten MPS-Erkrankung. Von besonderer Bedeutung ist hierbei die Kenntnis der heterogenen Natur langsam fortschreitender Erkrankungen, da diese unabdingbar ist, um bei vielen Patienten die Zeit bis zur Diagnose zu verkürzen.9

Wachstumsstörung

Growth-comparison-between-patients-with-rapidly-progressing-MPS-VI- and-unaffected-age-adjusted-peers

Entzündungsfreie Gelenkbeteiligung

Join--involvement

Trotz unterschiedlicher Muster bergen alle MPS die gleichen Risiken

Das Erkennen langsam fortschreitender und nicht-klassischer MPS ist unerlässlich, um die Zeit bis zur Diagnose zu verkürzen8

Bei MPS kann der physische Phänotyp über eine rasche Progression in den Organen hinwegtäuschen8

  • Bei Patienten mit langsam fortschreitendem oder nicht-klassischem Phänotyp kann schon früh eine manchmal tödlich verlaufende Organbeteiligung auftreten8
  • Das Erkennen einer langsam fortschreitenden oder nicht-klassischen MPS ermöglicht eine zeitige Intervention und trägt zu besseren Ergebnissen bei.8

Eine langsam fortschreitende oder nicht-klassische MPS sollte erwogen werden, wenn die Patienten eines der folgenden Merkmale aufweisen:

  • Skelettdysplasie mit Hinweisen auf systemische Beteiligung8
  • Spondyloepiphysäre Dysplasie8
  • Multiple epiphysäre Dysplasie8
  • Morbus Perthes8
  • Gelenkanomalien ohne Hinweis auf eine Entzündung1

Unterscheidung zwischen Enzymmangel und Pathophysiologie

Die genetischen und pathophysiologischen Ursachen von MPS sind unterschiedlich, auch wenn die Symptome oftmals die gleichen sind

Das gemeinsame charakteristische biochemische Merkmal von MPS-Erkrankungen ist die Anhäufung von lysosomalen Enzymsubstraten.4,6,24 Derzeit sind 11 Enzyme bekannt, deren Mangel eine MPS verursacht.4,24,25 Die Pathophysiologie der einzelnen MPS-Typen ist abhängig von:

  • Produktions- und Abbauort der spezifischen Enzymsubstrate24,25
  • Restaktivität des Enzyms beim jeweiligen Patienten4,25
Major-musculoskeletal-manifestations-of-MPS-by-type-of-disorder-01_AMc

Die genaue Bestimmung einer MPS-Erkrankung ist wichtiger denn je

Die frühzeitige Erfassung spezifischer Enzymmangelzustände und die daraus resultierende endgültige Diagnose können zu einer zeitigen Intervention führen, sofern eine Enzymersatztherapie (EET) verfügbar ist.2,24,25 Auch wenn keine EET zur Verfügung steht, kann eine krankheitsspezifische Behandlung die Patientenergebnisse optimieren.2 Bei Verdacht auf eine MPS sind umfassende Enzymtests erforderlich.1 Die empfohlene Methode zur Bestätigung der Diagnose ist der Nachweis eines Enzymmangels anhand der Bestimmung der Enzymaktivität in Fibroblasten oder Leukozyten.26 Nachstehend findet sich ein ausführlicher Überblick über die Diagnostik bei MPS VI.

Schema der diagnostischen Untersuchungen bei MPS VI

Klinischer und/oder radiologischer Verdacht auf MPS VI
Untersuchung mit Familie besprechen

Screening-Option wählen

  • Der Trockenbluttest kann beim Screening eingesetzt werden; der aktuelle Goldstandard bei der Diagnose sind Leukozyten- oder Fibroblastenproben
  • Multiplex-Assays zum Screening auf zahlreiche lysosomale Krankheiten sind inzwischen verfügbar
  • Bestimmung mehrerer Enzyme erforderlich, um das Vorliegen eines Mangelzustands mehrerer Enzyme und Störungen lysosomaler Transportvorgänge auszuschließen
  • Gleichzeitig lysosomales Referenzenzym mituntersuchen, um die Probenintegrität zu bestätigen
  • Versanddauer der Blutproben minimieren; Lieferung am darauffolgenden Tag empfohlen
  • Bei geringer ASB-Aktivität eine zweite Sulfatase bestimmen, um einen multiplen Sulfatasemangel auszuschließen
  • Eine MPS kann bestätigt, aber nicht ausgeschlossen werden
  • Patienten mit langsam fortschreitender Erkrankung können normale oder lediglich leicht erhöhte GAG-Spiegel im Urin aufweisen
  • Erhöhte GAG-Spiegel im Urin können in verdünnten Urinproben übersehen werden
  • Quantitativ und qualitativ: quantitativer Anstieg des Gesamt-GAG-Spiegels im Urin und qualitativer Anstieg von Dermatansulfat
  • 10‑20 ml des ersten Morgenurins optimal
  • Versand des Urins in gefrorenem Zustand oder auf getrocknetem Filterpapier
  • Sorgfältige Beachtung der Einheiten und Referenzbereiche
  • Ein Vergleich der uGAG-Testergebnisse von mehreren Laboren kann ungültig sein, da mehrere Testmethoden gebräuchlich sind

Diagnostischer Test auf MPS VI

Messung der ASB-Aktivität in Leukozyten- oder Fibroblastenproben (Goldstandard)
  • Geringe ASB-Aktivität
  • Gleichzeitig lysosomales Referenzenzym mituntersuchen, um die Probenintegrität zu bestätigen
  • Bei geringer ASB-Aktivität eine zweite Sulfatase bestimmen, um einen multiplen Sulfatasemangel auszuschließen
  • Bei Fibroblastenproben ein Mannose‑6-Phosphat-abhängiges Referenzenzym bestimmen, um eine I-Zellkrankheit auszuschließen

Zusätzliche Untersuchungsoptionen

  • Bestätigung der geringen ASB-Enzymaktivität durch erneute Messung in anderer Probe oder anderem Gewebe
  • Falls möglich, zwei pathogene Mutationen im Gen der Arylsulfatase B (ARSB) identifizieren (eine von jedem Elternteil)

Nachstehend ist ein grundlegender Algorithmus der Untersuchungen abgebildet, die zur diagnostischen Bestätigung von Morbus Morquio A (MPS IVA) eingesetzt werden können.

Diagnosealgorithmus für Morbus Morquio A27

Diagnostic-algorithm

Es sind Enzymtests verfügbar, mit denen eine niedrige Aktivität sämtlicher 11 Enzyme festgestellt werden kann. Mit dieser Methode kann die Aktivität von Schlüsselenzymen für zahlreiche MPS-Erkrankungen und lysosomale Speicherkrankheiten schnell und genau bestimmt werden.1,26

Weitere Informationen

Wenn Sie eine MPS vermuten und Informationen zu Testmöglichkeiten benötigen, Behandlungseinrichtungen finden oder Patienten für eine besser angepasste Versorgung überweisen wollen, wenden Sie sich an BioMarin.

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Verweise:  1. Lehman TJA et al. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(suppl 5):v41–v48.  2. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med 2011;72(2):91–95.  3. Clarke LA et al. Biomarkers for the mucopolysaccharidoses: discovery and clinical utility. Mol Genet Metab 2012;106(4):396–402.   4. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004;144(suppl 5):S27–S34.  5. Muenzer J. Early initiation of enzyme replacement therapy for the mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab 2014;111(2):63–72.   6.Muenzer J. Overview of the mucopolysaccheridoses. Rheumatology 2011;50:v4–v12.   7. Valayannopoulos V et al. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis 2010;5:5.   8. Lachman RS et al. Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy syndrome): under-recognized and challenging to diagnose. Skeletal Radiol 2014;43(3):359–369.   9. Thümler A et al. Clinical characteristics of adults with slowly progressing mucopolysaccharidosis VI: a case series. J Inherit Metab Dis 2012;35(6):1071–1079.   10. Montaño AM et al. International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30(2):165–174.   11. Kinirons MJ et al. Dental findings in mucopolysaccharidosis type IV A (Morquio’s disease type A). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990;70(2):176–179.  12. Hendriksz CJ et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet Part A 2014;9999A:1–15.   13. Lachman R et al. Radiologic and neuroradiologic findings in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med 2010;3(2):109–118.   14. Cimaz R et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis [hypothesis]. Pediatr Rheumatol Online J 2009;7:18.   15. Fahnehjelm KT et al. Clinical guidelines for diagnosing and managing ocular manifestations in children with mucopolysaccharidosis. Acta Ophthalmol 2012;90(7):595–602.   16. Zafeiriou DI et al. Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(1):5–13.   17. Braunlin EA et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis 2011;34(6):1183-1197.   18. Braunlin E et al. Unexpected coronary artery findings in mucopolysaccharidosis. Report of four cases and literature review. Cardiovasc Pathol 2014;23(3):145–151.   19. Mesolella M et al. Management of otolaryngological manifestations in mucopolysaccharidoses: our experience. Acta Otorhinolaryngol Ital 2013;33(4):267–272.  20. Berger KI et al. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):201–210.  21. Martins AM et al. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. J Pediatr 2009;155(4)(suppl 2):S32–S46.   22.Kakkis ED et al. The mucopolysaccharidoses. In: Berg BO, ed. Principles of child neurology. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:1141–1166.  23. Quartel A et al. Growth charts for individuals with mucopolysaccharidosis VI (Maroteaux-Lamy Syndrome). JIMD 2015;18:1–11.   24. Coutinho MF et al. Glycosaminoglycan storage disorders: a review. Biochem Res Int 2012;2012:471325.   25. Filocamo M, Morrone A. Lysosomal storage disorders: molecular basis and laboratory testing. Hum Genomics 2011;5(3):156–169.   26. Wood T et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab 2012;106(1):73–82.   27. Data on file. Biomarin Pharmaceutical, Inc.