MPS Reference
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“Ci auguriamo che quando il pediatra visiterà il paziente e il radiologo avrà a disposizione le radiografie, entrambi possano pensare che queste vertebre non rientrano nella norma e che il bambino dovrebbe essere visitato da un genetista o da un metabolista”.-Dr. Paul Harmatz

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Manifestazioni scheletriche, classiche e non classiche, sono un elemento caratteristico delle MPS

L’ortopedia svolge un ruolo fondamentale nel rilevare i primi segni, riferire il caso allo specialista e gestire nel lungo termine le MPS

Le manifestazioni scheletriche sono elementi caratteristici delle mucopolisaccaridosi (MPS).1,2 Grazie alla disponibilità di trattamenti e procedure di gestione specifici per ciascuna malattia, il riconoscimento precoce in ambito ortopedico non è mai stato un fattore così determinante.1

Identificare le MPS è fondamentale anche per di migliorare gli esiti chirurgici: infatti, per i pazienti affetti dalle MPS esiste un maggiore rischio legato all’utilizzo di anestetici nonché a complicazioni prechirurgiche, causa significativa di mortalità in questa popolazione.3

Le MPS sono tipicamente associate a un gruppo di segni e sintomi denominato disostosi multipla. Tuttavia, il riconoscimento di sintomi scheletrici precoci e non classici, che precedono (o sostituiscono) uno sviluppo scheletrico più resistente, può permettere di diagnosticare precocemente le MPS e dovrebbe pertanto indurre a consultare un genetista o un centro metabolico.1,2

Sospettare, consultare lo specialista ed escludere le MPS

Grazie alle conoscenze e alle opzioni terapeutiche oggi emergenti, l’ortopedia influisce positivamente sulla vita dei pazienti affetti dalle MPS e delle loro famiglie, attraverso il riconoscimento precoce, che può permettere una gestione mirata della specifica malattia, nonché l’accesso alle terapie disponibili.1,4 Occorre fare attenzione ai segni e ai sintomi per garantire un intervento rapido e precoce.

  • La disostosi multipla è un insieme di manifestazioni scheletriche specifiche, tipicamente associate alle MPS1,2
  • Assetti non classici di manifestazioni scheletriche simili alla displasia spondiloepifisaria (SED), alla displasia epifisaria multipla (MED) e alla malattia di Legg-Calvé-Perthes sono stati riconosciuti come sintomi delle MPS1
  • Nelle prime manifestazioni della malattia, i sintomi scheletrici possono presentarsi in isolamento o essere meno evidenti1,5
Per rimanere informati sulle novità della ricerca sulle MPS
Seppure i pazienti affetti dalle MPS presentino tipicamente una vasta gamma o gruppo di sintomi, anche sintomi isolati possono essere sufficienti da giustificare la consulenza del genetista o di un centro metabolico. Occorre prendere seriamente in considerazione l’ipotesi di MPS, in modo da rendere possibile un intervento precoce e mirato.5,6
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La maggior parte delle tipologie di MPS è caratterizzata da anomalie scheletriche e disturbi articolari che presentano le caratteristiche distintive della disostosi multipla.7

  • La MPS III costituisce un’eccezione: i pazienti sono affetti unicamente da una forma lieve di disostosi multipla e mostrano principalmente sintomi a carico del sistema nervoso centrale.7
  • Tra i pazienti affetti dalle MPS, la disostosi multipla si manifesta con severità variabile e i sintomi si possono presentare precocemente e in modo isolato.7
Dei 151 casi presenti nel Registro Internazionale Displasia Scheletrica con conferma di disostosi multipla, presentati per la valutazione, il 75% dei medici di riferimento non ha riconosciuto questa malattia come caratteristica distintiva delle MPS.1

Il riconoscimento precoce dei sintomi scheletrici può aiutare a ottimizzare gli esiti del paziente

Grazie ai trattamenti specifici e a una gestione mirata per ciascuna malattia, la diagnosi precoce non è mai stata così importante.

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Esempio di gibbo (sinistra) in stadio iniziale e cifosi toraco-lombare (destra).8

Fotografie fornite da Dr. M. Grimaldi, Dr. R. Parini, Dr. L. Santoro e Dr. O. Gabrielli.

Per saperne di più sulle caratteristiche distintive scheletriche delle MPS

MPS a lenta evoluzione: nuove indagini e nuove scoperte

In una serie di studi sulle manifestazioni non classiche in pazienti affetti da Morquio A (MPS IVA) e MPS VI a lenta evoluzione, i pazienti presentavano segni di disostosi multipla minimi o nulli. Sono invece state rilevate le caratteristiche indicative delle malattie note come MED, SED e malattia bilaterale di Legg-Calvé-Perthes.1

  • I casi di MPS sono stati distinti dai casi di SED verificando l’assenza di platispondilia o gibbo superiore/inferiore di corpi vertebrali; la presenza di scoliosi, cifosi e/o una singola incisura vertebrale superiore non è sufficiente per diagnosticare la SED1
  • Una caratteristica distintiva nei suddetti pazienti era la epifisi della testa del femore (CFE) displastica, riscontro potenzialmente utile per l’identificazione di fenotipi di MPS non classici1

La CFE displastica è stata rilevata in pazienti affetti da Morquio A non classica e MPS VI a lenta evoluzione.

Bacino anteroposteriore e anche, età 27 anni: CFE lievemente displastica con restringimento dello spazio articolare; sclerosi (artrosi degenerativa).1

Per saperne di più sui segni e i sintomi che dovrebbero aumentare il sospetto di MPS

La presentazione e la progressione della malattia sono imprevedibili, multisistemiche e variabili nell’ambito dei disturbi riconducibili al gruppo MPS, rendendo di conseguenza complessa la diagnosi.5

È frequente che la diagnosi arrivi tardivamente con conseguenze devastanti per i pazienti. Il riconoscimento tempestivo di segni e sintomi che coinvolgono i vari sistemi è fondamentale per una diagnosi precoce e accurata.5,9,10 Occorre imparare a familiarizzare con i diversi segni e sintomi delle MPS che si possono manifestare nel proprio reparto.

Per scoprire segni e sintomi delle MPS

In quali altri modi potrebbero manifestarsi le MPS?

Determinati schemi di segni e sintomi dovrebbero aumentare il sospetto clinico di MPS

Indipendentemente dal contesto clinico, i primi sospetti possono sorgere in presenza di segni palesi e in genere facilmente rilevabili. In seguito ad analisi più approfondite, sulla base di indagini cliniche specialistiche mirate, di reperti di laboratorio e dell’anamnesi del paziente, sarà possibile scoprire ulteriori sintomi. Di seguito sono indicate le caratteristiche evidenti e quelle rilevabili da indagini più approfondite.

Segni e sintomi delle MPS1,5,7,9,11–25

Muscoloscheletrici

Caratteristiche generali

  • Andatura anomala
  • Displasia scheletrica
  • Mani ad artiglio
  • Facies grossolana
  • Dolori articolari
  • Macrocefalia
  • Torace carenato
  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio
  • Statura bassa/ritardo nella crescitaa

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Andatura anomala
  • Deformazioni ossee
  • Disostosi multipla
  • Ginocchio valgo
  • Coinvolgimento delle articolazioni in assenza di infiammazioni (contratture, lassità legamentosa)
  • Sublussazione vertebrale

Reumatologici

Caratteristiche generali

  • Ridotta mobilità articolare
  • Rigidità e dolori all’anca
  • Dolori articolari
  • Rigidità o lassità articolare

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Sindrome del tunnel carpale
  • Coinvolgimento delle articolazioni in assenza di gonfiore o lesioni da erosione ossea

Orecchie, naso e gola

Caratteristiche generali

  • Ipoacusia conduttiva e/o neurosensoriale
  • Lingua ingrossata
  • Otite media ricorrente

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Epiglottide anomala
  • Dorso del naso ribassato
  • Adenoidi ipertrofiche
  • Tonsille ipertrofiche
  • Catarro nell’orecchio medio
  • Restringimento delle vie aeree sovraglottiche e infraglottiche
  • Malformazione ossiculare
  • Rinorrea ricorrente ed eccessiva
  • Otite media ricorrente
  • Ispessimento / compressione della trachea
  • Ostruzione tubolare
  • Ispessimento della membrana timpanica

Oftalmologici

Caratteristiche generali

  • Cataratta
  • Opacizzazione diffusa della cornea
  • Glaucoma

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ambliopia
  • Opacizzazione della cornea con caratteristica sembianza a “vetro smerigliato”
  • Elevata ipermetropia
  • Ipertelorismo
  • Anomalie del nervo ottico (gonfiore e atrofia)
  • Vascolarizzazione periferica della cornea
  • Pseudoesoftalmo progressivo
  • Riduzione del visus
  • Retinopatia
  • Strabismo

Neurologici

Caratteristiche generali

  • Disturbi del comportamento (tipicamente non presenti nell’MPS IVA e VI)
  • Ritardi dello sviluppo (tipicamente non presenti nell’MPS IVA e VI)
  • Ipoacusia
  • Epilessia (tipicamente non presente nell’MPS IVA e VI)

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Cisti aracnoidee (tipicamente non presenti nell’MPS IVA e VI)
  • Atrofia cerebrale (tipicamente non presenti nell’MPS IVA e VI)
  • Sindrome del tunnel carpale
  • Compressione/mielopatia/sublussazione del midollo cervicale
  • Spazio perivascolare dilatato
  • Idrocefalia
  • Displasia del processo odontoide
  • Pachimeningite cervicale
  • Papilledema / atrofia nervo ottico
  • Sordità neurosensoriale
  • Alterazioni dell’intensità di segnale
  • Stenosi del canale vertebrale
  • Ventricolomegalia

Cardiovascolari

Caratteristiche generali

  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ipertensione polmonare
  • Valvola mitralica o aortica ispessita, affetta da rigurgito o stenotica in presenza di ipertrofia del ventricolo sinistro
  • Rigurgito tricuspidale

Polmonari

Caratteristiche generali

  • Resistenza ridotta/intolleranza all’esercizio
  • Apnee del sonno

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Ostruzione delle vie aeree superiori e inferiori (restringimento bronchiale, restringimento delle vie aeree sovraglottiche e infraglottiche)
  • Progressiva riduzione del volume polmonare
  • Infezioni delle vie respiratore
  • Disturbi del sonno (apnea ostruttiva del sonno/ipopnea e sindrome da resistenza delle vie aeree superiori)

Gastrointestinali

Caratteristiche generali

  • Dolore addominale
  • Costipazione
  • Epatosplenomegalia
  • Ernie
  • Feci molli

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Epatosplenomegalia

Odontoiatrici

Caratteristiche generali

  • Superficie buccale anomala
  • Dentinogenesi imperfetta
  • Ipodonzia
  • Cuspidi appuntite
  • Incisivi a forma di pala
  • Assottigliamento dello smalto

Caratteristiche rilevate in seguito ad indagini specialistiche mirate

  • Superficie buccale anomala
  • Assottigliamento dello smalto

aIl coinvolgimento dello scheletro e la bassa statura possono risultare meno evidenti in taluni pazienti.

Dal momento che le manifestazioni scheletriche costituiscono i primi indicatori delle MPS, l’ortopedia ha un ruolo fondamentale nell’identificazione dei soggetti che ne sono affetti. I pazienti sospetti dovrebbero essere indirizzati a un genetista o a un centro metabolico per una diagnosi definitiva e, ove possibile, per iniziare il trattamento.1,4,26

Si tratta di una patologia scheletrica comune o di MPS?

Occorre prendere in considerazione le MPS nella diagnosi differenziale delle patologie scheletriche

I disturbi del gruppo MPS sono simili a patologie muscoloscheletriche più comuni, con le quali è quindi possibile confondere la malattia.1,7 Dal momento che il trattamento delle malattie del gruppo MPS può avere un impatto tale da cambiare la vita di un soggetto, è fondamentale garantire una diagnosi precoce ed accurata. Nel caso si sospetti una malattia del gruppo MPS, occorre valutare attentamente l’opportunità di rivolgersi ad un genetista o a un centro metabolico.

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Prendere in considerazione le MPS quando i pazienti presentano caratteristiche scheletriche isolate tipiche delle MPS nei primi anni di vita. In tali casi, i pazienti presentano tipicamente ulteriori anomalie muscoloscheletriche quali:1

  • Ritardo della crescita
  • Andatura anomala
  • Dolore alle anche

Nel caso si sospetti una malattia del gruppo MPS o altra forma di displasia scheletrica, è necessario eseguire un’analisi completa dello scheletro.1,7 Le sole immagini di aree isolate potrebbero non consentire di rilevare informazioni importanti e così compromettere la diagnosi.

Caso pediatrico di MPS VI a lenta evoluzione osservato in ortopedia1

Sommario

Ipotizzando precocemente una malattia del gruppo MPS sulla base delle osservazioni di un fenotipo simil-MED con ulteriori manifestazioni sistemiche, quali l’opacizzazione della cornea, sarebbe stato possibile migliorare le tempistiche della diagnosi e l’efficacia dei conseguenti interventi.

Occorre sempre nutrire forti sospetti sulla presenza delle MPS nei pazienti che presentano le caratteristiche scheletriche tipiche di questa malattia, come la classica disostosi multipla o altri segni non classici, in modo da ridurre i tempi della diagnosi
Per conoscere più da vicino i sistemi affetti dalle MPS
Età 7 anni:
  • Indirizzato in ortopedia a causa della bassa statura
  • L’interpretazione delle radiografie portava a confermare una displasia bilaterale acetabolare con coxa magna, deformazioni delle teste femorali e anomalie epifisarie e metafisarie.
  • All’esame obiettivo l’altezza era di 117,5 cm (<5° percentile), il peso di 22 kg (5° percentile), la circonferenza del cranio di 54,5 cm (DS +1)
  • Rilevata una limitata mobilità delle spalle
  • Rilevata un’opacizzazione della cornea
  • Diagnosi iniziale: MED
  • Azione: indirizzato al reparto di displasia scheletrica e di oftalmologia
Età 10 anni:
  • Rilevato soffio cardiaco
  • Le analisi cardiache hanno evidenziato l’ispessimento della valvola mitrale con prolasso e rigurgito, e lieve insufficienza aortica
  • Le indagini genetiche hanno evidenziato ginocchio lievemente valgo, andatura miopatica, lordosi della spina dorsale, dorso nasale ampio e ribassato
  • Sospetto di MPS, eseguiti esame scheletrico completo e test con pannello enzimatico
  • Diagnosi: MPS VI

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References:  1. Lachman RS et al.Mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A syndrome) and VI (Maroteaux-Lamy syndrome): under-recognized and challenging to diagnose. Skeletal Radiol. 2014;43(3):359–369.   2. White KK. Orthopaedic aspects of mucopolysaccharidoses. Rheumatology (Oxford). 2011;50(suppl 5):v26–v33.   3. Walker R et al. Anaesthesia and airway management in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):211–219.   4. White KK et al. Mucopolysaccharide disorders in orthopaedic surgery. J Am Acad Orthop Surg 2013;21:12–22.   5. Lehman TJA et al. Diagnosis of the mucopolysaccharidoses. Rheumatology 2011;50(suppl 5):v41–v48.  6. Wood TC et al. Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA. J Inherit Metab Dis. 2013;36(2):293–307.   7. Lachman R et al. Radiologic and neuroradiologic findings in the mucopolysaccharidoses. J Pediatr Rehabil Med 2010;3(2):109–118.   8. Data on file. Biomarin Pharmaceutical, Inc.  9. Hendriksz C. Improved diagnostic procedures in attenuated mucopolysaccharidosis. Br J Hosp Med 2011;72(2):91–95.  10. Morishita K et al. Musculoskeletal manifestations of mucopolysaccharidoses. Rheumatology. 2011;50(suppl 5):v19–v25.   11. Muenzer J. The mucopolysaccharidoses: a heterogeneous group of disorders with variable pediatric presentations. J Pediatr 2004;144(suppl 5):S27–S34.  12. Thümler A et al. Clinical characteristics of adults with slowly progressing mucopolysaccharidosis VI: a case series. J Inherit Metab Dis 2012;35(6):1071–1079.   13. Montaño AM et al. International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. J Inherit Metab Dis 2007;30(2):165–174.   14. Kinirons MJ et al. Dental findings in mucopolysaccharidosis type IV A (Morquio’s disease type A). Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1990;70(2):176-179.  15. Hendriksz CJ et al. International guidelines for the management and treatment of Morquio A syndrome. Am J Med Genet Part A 2014;9999A:1–15.   16. Cimaz R et al. Joint contractures in the absence of inflammation may indicate mucopolysaccharidosis [hypothesis]. Pediatr Rheumatol Online J 2009;7:18.   17. Fahnehjelm KT et al. Clinical guidelines for diagnosing and managing ocular manifestations in children with mucopolysaccharidosis. Acta Ophthalmol. 2012;90(7):595–602.   18. Zafeiriou DI et al. Brain and spinal MR imaging findings in mucopolysaccharidoses: a review. AJNR Am J Neuroradiol 2013;34(1):5–13.   19. Braunlin EA et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis 2011;34(6):1183–1197.  20. Braunlin E et al. Unexpected coronary artery findings in mucopolysaccharidosis. Report of four cases and literature review. Cardiovasc Pathol. 2014;23(3):145–151.   21. Mesolella M et al. Management of otolaryngological manifestations in mucopolysaccharidoses: our experience. Acta Otorhinolaryngol Ital 2013;33(4):267–272.  22. Berger KI et al. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis 2013;36(2):201–210.   23. Martins AM et al. Guidelines for the management of mucopolysaccharidosis type I. J Pediatr 2009;155(4)(suppl 2):S32-S46.   24. Clarke LA Biomarkers for the mucopolysaccharidoses: discovery and clinical utility. Mol Genet Metab 2012;106(4):396–402.  25.Kakkis ED et al. The mucopolysaccharidoses. In: Berg BO, ed. Principles of child neurology. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:1141–1166.  26. Wood T et al. Expert recommendations for the laboratory diagnosis of MPS VI. Mol Genet Metab. 2012;106(1):73–82.